摘要信息：研究名称：西维来司他钠对颅脑损伤后合并 ARDS 患者的⼀项多中⼼、前瞻性、双盲、随机对照试验 研究目的：通过多中⼼、前瞻性、双盲、随机对照研究，探讨西维来司他钠治疗颅脑损伤合并 ARDS 患者对疗效指标的改善、预后、安全性及药物经 济学研究。 试验设计：多中⼼、前瞻性、双盲、随机对照研究； 样本量：本研究计划按照试验组:对照组=1:1抽样，计划纳入试验组(注射用西维来司他钠)27例受试者，对照组(安慰剂)27例受试者，共计 54 例； 纳入标准：(1)年龄>18岁且<75 岁，性别不限;(2)影像学检查提示幕上部分颅脑损伤，包括脑挫裂伤、脑内血肿、硬膜下血肿及硬膜外血肿等类型(3)GCS≤12分(详见附件 5);(4)符合 ARDS全球新定义(详见附件1);(5)发病<24h; (6)连续接受试验用药>5 天:(7)受试者或家属对本次试验目的和意义有充分了解，自愿参加本次临床试验，并签署知情同意书。 排除标准： (1)妊娠或哺乳期⼥性； (2)预期⽣存＜48h； (3)脑动脉 CTA 提⽰颅内动脉瘤的； (4)合并慢性呼吸系统疾病（包括但不限于慢性阻塞性肺疾病、慢性肺(1)妊娠或哺乳期⼥性； (2)预期⽣存＜48h； (3)脑动脉 CTA 提⽰颅内动脉瘤的； (4)合并慢性呼吸系统疾病（包括但不限于慢性阻塞性肺疾病、慢性肺(1)妊娠或哺乳期⼥性； (2)预期⽣存＜48h； (3)脑动脉 CTA 提⽰颅内动脉瘤的； (4)合并慢性呼吸系统疾病（包括但不限于慢性阻塞性肺疾病、慢性肺(1)妊娠或哺乳期⼥性； (2)预期⽣存＜48h； (3)脑动脉 CTA 提⽰颅内动脉瘤的； (4)合并慢性呼吸系统疾病（包括但不限于慢性阻塞性肺疾病、慢性肺⽓肿等） (5)合并凝⾎功能障碍及颅内肿瘤者； (6)进⾏ CRRT 治疗的受试者； (7)其他终末期疾病； (8)已知对西维来司他钠或辅料、对检查时涉及的其他物质过敏者； (9)与其他对中性粒细胞弹性蛋⽩酶具有影响的药物合⽤（乌司他丁、 ⾎必净等）； (10) 经研究者判断不适合参加此试验者 1. 终点指标 主要终点指标：使⽤西维来司他钠疗程 7 天结束氧合指数改善率 次要终点指标：  脑功能指标：⼊组第 0、1、3、5、7 天（未⾜ 7 天则记录转出监 护室前最后⼀天）：GCS 评分、颅内压、脑灌注压、静脉⾎及脑 脊液中 NSE 含量；  综合指标：⼊组第 0、1、3、5、7 天（未⾜ 7 天则记录转出监护 室前最后⼀天）：D-⼆聚体、PCT、CRP、WBC、⾎⼩板计数、 NLR、静脉⾎及脑脊液中炎症因⼦⽔平（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10） 和中性粒细胞弹性蛋⽩酶（NE）含量；SOFA 评分（详⻅附件 2）、 Murray 肺损伤评分（详⻅附件 3）、APACHE II 评分（详⻅附件 4）；  随访指标：脑室引流时⻓（h）；总住院时⻓（h）；ICU 住院时 ⻓（h）；⽓管切开发⽣率；28 天⾮机械通⽓时间（h）；预后情 况（恢复良好、中度残疾、重度残疾、植物⽣存、死亡）；  药物经济学：ICU 住院费⽤、总住院费⽤。 2. 安全性指标 （1）⽣命体征：⼼率、⾎压（SBP/DBP）、呼吸频率、氧饱和度和 体温； （2）实验室检查：⾎常规、肝肾功能、凝⾎功能、动脉⾎⽓分析、⾎ 乳酸等； （3）胸⽚或胸部 CT 检查； （4）并发症（包括但不限于压⼒性损伤、消化道出⾎、颅内感染、肺 部感染、PTSD、泌尿系统感染） （5）不良事件

摘要信息：主要目的： 1）评估西维来司他钠治疗肺炎的临床缓解率； 2）评估西维来司他钠治疗可以减少轻中度肺炎加重的机率； 次要目的： 1）抗生素使用时间 2）药物经济学（住院费用） 3）BALF以及外周血中炎症因子（IL-2R、IL-6、IL-8、IL-1beta、IL-10以及TRAIL）水平及其清除率 4）氧和指数改善率及机械通气使用时间 5）BALF中西维来司他钠的药物浓度 6）BALF中NE水平和清除率 7）28天内的全因死亡率

摘要信息：对符合纳入标准的脓毒症患者进行干预，研究共分为 2 组，分别是 Sivelestat 治疗组（试验组）和无 Sivelestat 的常规治疗组（对照组）。试验组干预措施为注射用Sivelestat 持续静脉给药 7 天，对照组干预措施为注射用 Sivelestat 安慰剂持续静脉7天。7天为一个疗程，一个疗程后比较治疗效果。同时留取 Sivelestat 组在用药前（d0）和持续给药第 7 天（d7）患者外周全血及血清，进行用药前后细胞因子及全血的 bulk 转 录组、单细胞转录组测序的对照分析研究。分析用药前后基因表达差异为基础实验提供参考。收集对照组和实验组临床数据，分析 Sivelestat 对脓毒症患者预后的影响。并结合本课题组目前的研究基础，对脓毒症患者进行 NETs 评分，评估 NETs 评分对脓毒症患者预后的预测价值。

摘要信息：研究目标： 评价急性A型主动脉夹层术前低氧血症(PaO2/FiO2≤300mmHg)患者术中应用西维来司他钠缩短术后有创机械通气的有效性和安全性。 研究设计类型、原则与实施方法 总体设计 单中心、安慰剂、双盲、随机平行对照研究。 本研究计划纳入30例急性A型主动脉夹层术前低氧血症(PaO2/FiO2≤300mmHg)患者，受试者按照1:1的比例随机分配至试验组或对照组，分别接受西维来司他钠组与安慰剂组，评价西维来司他钠缩短术后有创机械通气时间。 评价指标 主要终点指标 有创机械通气时间（小时）：从有创机械通气开始至第一次成功拔除气管插管的持续时间。第一次成功拔除气管插管定义为拔除气管插管后患者能够自主呼吸超过48小时。 次要终点指标 全部有创机械通气情况（模式和时间）、全部无创机械通气情况（模式和时间）、全部高流量吸氧情况（流量和时间）。 氧合指数及其曲线下面积、PaO2/FiO2≤300mmHg持续时间（小时）、急性肺损伤、呼吸机相关肺炎、Murray肺损伤评分。 术后ICU滞留时间（天）、术后住院时间（天）、APACHE II评分、SOFA评分。 围术期死亡、脑卒中、截瘫、暂时性神经系统功能不全、癫痫、急性肾损伤、感染、心律失常、心脏骤停、急性胰腺炎、消化道出血、术中、术后输注血制品的情况（种类和数量）。 血流动力学指标、实验室检查指标、影像学指标、卫生经济学指标。 28天无呼吸机时间（天）、术后28天的全因死亡、28天内氧疗、无创机械通气、有创机械通气、俯卧位通气、吸入一氧化碳治疗。 安全性指标 急性肝功能损伤、黄疸、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等不良事件发生情况。 实验室检查（血常规、血生化）

摘要信息：方案名称：西维来司他钠治疗轻中度肺源性ARDS的前瞻性、多中心、安慰剂、随机双盲对照临床试验方案 试验设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 样本良：292例 研究方案：疗程：7天 给药方案：持续静脉泵入 治疗期： (1)试验组：西维来司他钠0.2mg/kg/h (2)对照组：同等量仅含西维来司他钠辅料的生理盐水 纳入标准： (1)年龄≥18岁 (2)符合ARDS柏林诊断标准 (3)肺源性因素所致ARDS (4)100mmHg＜氧合指数≤300mmHg (5)诊断ARDS＜72小时 排除标准： (1)孕妇，哺乳期妇女 (2)肺外因素所致ARDS (3)脑死亡 (4)肿瘤或其他疾病终末期 (5)入ICU后放弃治疗 (6)严重慢性肺病（合并慢性呼吸衰竭） (7)合并充血性心力衰竭 (8)呼吸心跳骤停 (9)严重血流动力学不稳定 (10)拒绝参加本研究或已参加其他研究者 (11)临终关怀者 (12)肺外SOFA≥6分 (13)入组前72小时内应用乌司他丁、胸腺法新、血必净 (14)入组前7天内糖皮质激素使用≥1mg/kg/d (15)已知对西维来司他钠或辅料、对检查时涉及的其他物质过敏 (16)入组前一周内使用过IL-6拮抗剂（如托珠单抗）或JAK抑制剂的人群 观察指标及评价时间点： 1.终点指标 主要终点指标：第8天氧合指数(PFR)改善率（PFRD8-PFR用药前）/PFR用药前 次要终点指标：第8天炎症指标改善率（IL-6, IL-8, IL-10,TNF-α和CRP），第8天肺损伤评分改善率，第8天PFR＞300mmHg的患者比例，第8天ARDS分级改善的比例（中度转为轻度，轻度转为PFR＞300mmHg和中度转为PFR＞300mmHg），28天全因病死率，28天无机械通气时间，28天非ICU住院时间，28天非住院时间，ARDS严重程度进展（轻度-中度，中度-重度）的比例，干预后气管插管率。 2.安全性指标 生命体征、体格检查、实验室检查（血常规、生化，尿常规）、胸片或胸部CT检查及不良事件情况。 3.药物经济学指标 ICU住院费、检查费、药物费用（排除希为纳）

摘要信息：研究名称：西维来司他钠治疗ARDS患者的前瞻性、多中心真实世界研究 研究目的：1）在真实临床环境中评价西维来司他钠治疗ARDS的临床疗效及安全性；2）观察经西维来司他钠治疗后，ARDS患者血清炎症指标的变化；3）评价西维来司他钠治疗ARDS的药物经济学价值。 研究设计：前瞻性、多中心真实世界研究 受试人群：ARDS患者 入选标准： 1）男女不限，75岁≥年龄≥18岁； 2）符合ARDS 2023年全球新定义诊断标准（见附录1）； a．危险因素和肺水肿来源：由急性风险因素引发，如肺炎、非肺部感染、创伤、输血、误吸或休克。肺水肿不完全或主要归因于心源性肺水肿/液体超负荷，低氧血症/气体交换异常也不主要归因于肺不张。然而，如果存在ARDS的易感风险因素，则可以在存在这些条件的情况下诊断ARDS。 b．时机：在危险因素预估出现或出现新的或恶化的呼吸道症状的1周内，低氧性呼吸衰竭急性发作或恶化。 c．胸部成像：胸片和CT上双侧阴影，或超声双侧B线和/或实变，不能完全用积液、肺不张或结节/肿块来解释。 适用于特定ARDS类别的诊断标准： a.非插管ARDS：PaO2/FiO2≤300 mmHg 或 SpO2/FiO2≤315（如果SpO2≤97%），使用HFNO时氧流量≥30L/min 或 NIV/CPAP呼吸压力5cm H2O； b.插管ARDS：轻度：200<PaO2/FiO2≤300 或235≤SpO2/FiO2≤315（如果SpO2≤97%）；中度：100<PaO2/FiO2≤200 或148<SpO2/FiO2≤235（如果SpO2≤97%）；重度：PaO2/FiO2≤100 或SpO2/FiO2≤148（如果SpO2≤97%）； c.资源有限环境下的ARDS：SpO2/FiO2≤315（如果SpO2≤97%）。在资源有限的情况下，诊断不需要呼气末正压或最小氧流量。 注：诊断标准尽量使用前两种定义（即a和b），且以血气分析为标准（呼吸支持后至少15min，病人状态相对稳定、呼吸机正常运行时进行血气测量）。 3）能够在ARDS发病时间72小时内给药的患者； 4）能够理解和遵守协议要求，自愿参加本研究，签署知情同意书； 排除标准： 1）同时参与其他探索性临床研究的患者； 2）妊娠期、哺乳期女性或可能处于妊娠中的女性； 3）患者或家属拒绝签署知情同意书； 4）对实验药物过敏； 5）严重慢性呼吸系统疾病：自身免疫性疾病累及肺、存在慢性呼吸衰竭，如中重度慢性阻塞性肺疾病（FEV1＜70%pred 或临床判断有明显气道阻塞性疾病），支气管扩张或肺间质纤维化（面积达 20%以上肺容积）；膈肌或呼吸肌无力病人； 6）肿瘤晚期或恶病质的患者（预期生存期不超过3月）； 7）颅内高压、脑疝、深昏迷的患者； 退出标准： 研究期间，出现下述情况时，视为脱落病例： 1）试验过程中病人或家属主动要求退出者； 2）联用血必净或乌司他丁等其他抗炎药物的患者视为方案违背，需剔除 疗程不足7天或病人死亡/自动出院（患者病情加重，要求自动出院，且预计出院后48h内死亡）。 如果患者决定退出试验，研究者应尽可能获知原因，并记录在病例报告表上。患者自愿提前退出试验或者研究者按照上述标准剔除患者时，必须对他 进行评估。如果患者是因为检查过程中不良事件、异常的检查数据而退出试验，这些也必须记录在表上。 样本量：（计算过程）5000例。 试验药品：注射用西维来司他钠 治疗措施：所有符合纳入标准而不符合排除标准，且签署了西维来司他钠方案登记研究书面知情同意的患者，将被筛选入组，在ARDS标准治疗基础上，临床医生可自行选择是否给予西维来司他钠静脉应用。 用法用量：建议在发病后24～72h内开始使用。根据患者体质量，将24h剂量（4.8mg/kg）用250～500ml生理盐水稀释，24h持续静脉给药（相当于0.2mg·kg-1·h-1）或将24h剂量西维来司他钠（4.8mg/kg）用生理盐水溶解，采用50ml注射器吸取药液并补充至总体积48ml，用静脉滴注微量泵设置给药流率为2mL/h，24h恒速输注完毕；亦可将每日剂量分3次配置，持续静脉滴注。连续用药时间最短为7天，最长为14天。接受西维来司他钠治疗期间，不终止或影响患者原本治疗方案。 基础治疗：ARDS标准治疗（小潮气量肺保护通气、合适水平的PEEP、肺复张及俯卧位通气）等。 观察期: 28天。 疗效终点： 主要观察指标：28天内无机械通气时间 次要观察指标: 关键次要终点： 1） ARDS患者28天病死率（关键次要终点） 2） 肺部影像学指标：Murray肺损伤评分（可考虑更换）；临床肺部感染评分（CPIS）（见附录3）（自动评分）（关键次要终点）； 其他次要终点： 2）接受西维来司他钠治疗后患者第7天的氧合指数（PaO2/FiO2）（关键次要终点） 炎症指标：血液中WBC、NLR、CRP、PCT、IL-6； 3）呼吸力学指标：治疗第7天时肺顺应性改善；平台压、驱动压、潮气量同步记录（小潮气量肺保护通气亚组分析） 4）呼吸支持：治疗7天（待确定）时非插管ARDS患者插管率； 4）ARDS总体转归：ICU住院天数、总住院天数、ICU病死率、院内病死率、28天病死率。 5）治疗开始前及结束时的SOFA评分（附录6）、APACHE Ⅱ评分（附录2） 安全性终点：药物相关的不良事件： 1、 肝功能异常。表现为门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，碱性磷酸酶(ALP)升高，胆红素升高，乳酸脱氢酶升高等； 2、 肾功能异常。表现为血清肌酐（Cr）升高，血尿素氮（BUN）升高，多尿、尿蛋白升高等； 3、 白细胞减少，嗜酸性粒细胞升高，血小板减少等； 4、 与西维来司他钠用药相关的呼吸困难、过敏反应等。

摘要信息：本研究经伦理委员会同意，并取得家属授权。 1、创伤相关急性肺损伤患者筛选：①明确因外伤入住创伤中心的患者；②Pa02／Fi02≤300mmHg者，无论是否需要机械通气；③胸部影像学为渗出性改变，除外心功能不全者。排除不符合条件患者。拟纳入90名急性肺损伤患者。 2、实验分组：根据患者胸部创伤严重（thoracic trauma severity，TTS）评分，将急性肺损伤患者分为轻、中、重三组。TTS是根据患者动脉氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）/ 吸氧浓度（fraction of inhaled oxygen，FiO2）、肋骨骨折数量及是否有连枷胸、肺挫伤受累程度、胸腔受累情况、年龄 5 个方面，按照严重程度进行评分，最低分为 0 分，最高分为 25 分。轻度损伤组（L）：≤5分；中度损伤组（M）：5分＜中≤15分；重度损伤组（S）：＞15分，每组各30名患者，分别对其进行治疗干预。 其中，轻度损伤组分为西维来司他钠治疗组（LX）和激素治疗组（LJ）；中度损伤组分为西维来司他钠治疗组（MX）、激素治疗组（MJ）和联合治疗组（MXJ）；重度损伤组分为西维来司他钠治疗组（SX）、激素治疗组（SJ）和联合治疗组（SXJ）；轻度组每组为15名患者，中重度每组均为10名患者。其中重度损伤SX组纳入为激素应用有禁忌症或家属不同意应用的患者。 3、药物及呼吸机条件 3.1西维来司他钠用法用量：4.8mg/Kg，250ml生理盐水稀释，静脉滴注，给药7-14天，根据肺部影像调整疗程。 3.2激素用法用量：甲泼尼龙40-80mg，每日两次，250ml生理盐水稀释，静脉滴注，给药7天，根据肺部影像调整疗程。 3.3呼吸机的支持条件：FiO2＜80%，PEEP≤6cmH2o，无论自主呼吸或机控。 4、样本留取及检测 4.1 样本留取：分别于治疗开始后的不同时间点留取患者血清学样本，并行床头纤维支气管镜，留取支气管及肺泡分泌物灌洗液样本。 4.2血清学检测：在不同时间点取患者血清学样本，行炎症标记物检测，测定血清中主要炎症因子含量及变化。 4.3分子生物学检测：在不同时间点取患者支气管肺泡灌洗液样本，用分子生物学方法检测灌洗液组织中的主要炎症因子以及其下游因子，肺水肿与纤维化等相关因子的表达水平。 5、综合患者的肺部影像学变化，血清学炎症因子水平，支气管肺泡灌洗液炎症、水肿、纤维化因子水平的所有实验结果，得到西维来司他钠和甲泼尼龙对不同严重程度的创伤性急性肺损伤的治疗效果。

摘要信息：方案名称：西维来司他钠治疗脓毒症的前瞻性、多中心、观察队列研究 试验设计：多中心、观察队列研究 研究目的：1）评价西维来司他钠治疗脓毒症的临床疗效及安全性；2）观察经西维来司他钠治疗后，脓毒症患者血清炎症指标及肺功能的变化；3）评价西维来司他钠治疗脓毒症的直接治疗成本价值。 纳入标准： 1) 年龄≥18岁且＜80岁； 2) 符合Sepsis 3.0诊断标准：机体对于感染的失控反应所导致的威胁生命的器官功能障碍（初筛qSOFA≥2，确诊SOFA≥2）（附录1）； 3) 能够在脓毒症诊断72小时内给药； 4) 患者或家属对本次试验目的和意义有充分了解，自愿参加本次临床试验，并签署知情同意书。 排除标准： 1) 同时参与其他探索性临床研究的患者； 2) 预计生存期少于48h； 3) 用药组患者预计西维来司他钠用药时间＜7天； 4) 孕妇、哺乳期女性； 5) 同时使用乌司他丁等对弹性蛋白酶有抑制作用的药物； 6) 肿瘤晚期或恶病质的患者（预期生存期不超过3月）； 7) 合并4个及以上器官功能衰竭（单个器官SOFA评分≥3分）的患者； 8) 严重慢性呼吸系统疾病，自身免疫性疾病累及肺，存在慢性呼吸衰竭，如中重度慢性阻塞性肺疾病，支气管扩张或肺间质纤维化；膈肌或呼吸肌无力病人； 9) 对试验用药物有效成分或其辅料过敏； 10) 经研究者判定不适合入选的其它情况。 结局指标： (1)接受治疗后患者第7天的氧合指数PaO2/FiO2，SpO2/FiO2，及28天无机械通气时间（插管病人统计）；28天内从高流量吸氧转为有创/无创机械通气的比例（非插管病人统计）； (2)1) 器官功能指标：第0、3、5、7天的血常规（WBC、NEU、NEU%、LYM、PLT、NLR）、肝肾功能（AST、ALT、TBil、DBil、UREA、CR、24h出入量）、凝血功能（PT、APTT、D-二聚体）； 2) 炎症因子：第0、3、5、7天的CRP、PCT、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α，第0、7天的T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+绝对计数）； 3) 呼吸指标：第0、3、5天的氧合指数PaO2/FiO2，SpO2/FiO2；第0、3、5、7天的俯卧位通气情况（持续时间）注2、呼吸支持模式和参数（吸入氧浓度，分钟通气量等）； 4) 评分情况：第0、3、5、7天的SOFA评分、APACHE II评分、Murray肺损伤评分； 5) 影像学指标：第0、3、5、7天的胸片/CT评分； 6) 患者转归：7天内ARDS发生率，ICU滞留天数、住院天数、ICU病死率、院内病死率、28天病死率、28天内呼吸机使用时间（h）； 7) 直接成本指标：药物费用、住院费用、ICU住院费用。